VSIG4介导巨噬细胞中Nlrp3和Il-1β的转录抑制

NLRP3炎性体的过度活化有助于多种疾病的发病机制,但Nlrp3转录调节的潜在机制仍然难以捉摸。我们在此证明,缺乏V-set和含免疫球蛋白结构域4(Vsig4)的巨噬细胞在响应NLRP3时表现出Nlrp3和Il-1β转录,caspase-1活化,pyroptosis和白细胞介素-1β(IL-1β)分泌的显着增加。炎性体刺激。VSIG4与MS4A6D相互作用以形成表面信号传导复合物。VSIG4占据触发MS4A6D中的Ser232和Ser235磷酸化,导致JAK2-STAT3-A20级联的激活,其进一步导致核因子κB抑制和Nlrp3和II-1β抑制。Vsig4-/-小鼠中夸大的NLRP3和IL-1β表达对实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中的有害疾病严重性和对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎的抗性负责。通过NLRP3和IL-1β抑制起作用的激动性VSIG4抗体(VG11)在小鼠EAE中显示出显着的治疗功效。这些发现突出了VSIG4作为治疗NLRP3相关炎症性疾病的前瞻性靶点。

引言

促炎细胞因子白细胞介素-1β(IL-1β)和IL-18,主要来源于巨噬细胞,在宿主中起重要作用。防御感染和炎症性疾病。IL-1β/IL-18的生物活化通常需要通过细胞内半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶caspase-1切割无活性前体(proIL-1β和proIL-18),其活性受称为炎性体的不同多聚蛋白平台调节(1)。最具特征的炎性体是NLRP3(核苷酸结合结构域,富含亮氨酸的家族,含有pyrin结构域的-3或Nod样受体蛋白3)炎性体,一种由NLRP3,caspase-1组成的蛋白质-支架复合物,和衔接分子ASC(凋亡相关的peck样蛋白与CARD结构域,Pycard)。NLRP3炎性体的失调导致各种炎症综合征的发病机制,包括多发性硬化症(MS),心血管疾病,神经退行性疾病和代谢性疾病如痛风,肥胖和胰岛素抵抗(2)。因此,必须在激活和抑制NLRP3炎性体之间保持良好的平衡,以避免宿主过度炎症损伤。

已经提出了一种双信号模型用于NLRP3炎性体激活,其中引发信号来自来自激活核因子κB(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的病原体识别受体(PRR)的刺激,用于上调NLRP3炎性体组分的转录,并且第二信号(激活)由各种触发因素,如腺苷5"-三磷酸(ATP),孔形成,钾(K+)外排,溶酶体不稳定/破裂和线粒体活性氧(mtROS)(1)。激活后,caspase-1切割proIL-1β/proIL-18,产生生物活性IL-1β和IL-18,促进炎症或诱导炎症细胞死亡,称为“pyroptosis”(3)。NLRP3炎性体组分的蛋白质水平被认为是炎症小体激活的速率限制,其中多种调节机制似乎发挥抑制作用,例如自噬,T细胞活化,I型干扰素的表达,一氧化氮(NO),三联-基序蛋白30(TRIM30),仅吡啶蛋白-1(POP1)和miR-223(4)。在这些调节剂中,几种分子可以直接抑制NLRP3蛋白表达,从而减弱炎性体激活。例如,2型纤溶酶原激活物通过增加NLRP3的自噬降解来降低NLRP3的表达(5)。A20[也称为肿瘤坏死因子-α诱导蛋白3(TNFAIP3)的改变]通过限制proIL-1β和NLRP3泛素化来限制NLRP3炎性体激活(6)。大多数先前确定的监管机构似乎在转录后和翻译后的水平上工作;然而,NLRP3炎性体成分的转录调控是难以捉摸的。

上一篇:爱购彩彩票平台:启动 下一篇:好咧!铁塔也是一脸兴奋 火烧屁股而去

本文URL:http://www.yummiyo.com/minzushiwu/zhengcefagui/201910/1118.html

Ctrl+D 将本页面保存为书签,全面了解最新资讯,方便快捷。